Glicogenoses (Von Gierke / Pompe / Cori / McArdle)

Peso Pareto: high · Step: step1 · Tempo estimado: 35 min Por que importa: Cada glicogenose é uma enzima quebrada num ponto específico do metabolismo do glicogênio — e a apresentação clínica (fígado vs músculo vs coração) DENUNCIA exatamente qual enzima caiu. O USMLE adora a tabela enzima↔achado, e ela é totalmente dedutível se você entende ONDE no fluxo a enzima trabalha.

🧩 Visão geral (chunked)

Glicogenose = um defeito de uma única enzima do metabolismo do glicogênio → o glicogênio (ou um glicogênio anormal) acumula onde não consegue ser quebrado. O segredo é não decorar 4 doenças soltas, mas entender 2 perguntas: (1) Que tecido depende da enzima quebrada? (2) O glicogênio dá pra virar glicose no sangue ou não?

Agrupe as 4 clássicas em 2 chunks por órgão afetado:

• Chunk “FÍGADO — problema de glicemia” (a enzima libera glicose para o sangue):
  • Tipo I — Von Gierke (glicose-6-fosfatase): hepatomegalia + hipoglicemia GRAVE, lactato↑, ácido úrico↑, triglicerídeos↑.
  • Tipo III — Cori (debranching enzyme): von Gierke “light” → mesmo perfil, porém lactato NORMAL (gliconeogênese intacta).
• Chunk “MÚSCULO/CORAÇÃO — problema de força/bomba” (a enzima alimenta o músculo):
  • Tipo II — Pompe (α-1,4-glicosidase ácida / maltase lisossomal): “Pompe trashes the Pump” → cardiomegalia, hipotonia, morte precoce. O ÚNICO lisossomal.
  • Tipo V — McArdle (myophosphorylase = fosforilase do Músculo): cãibras ao exercício, mioglobinúria, lactato não sobe ao exercício (flat lactate), segundo fôlego.

Mnemônico de ordem (I-II-III-V): “Viagra Pode Causar Migalhas” → Von Gierke, Pompe, Cori, (Tarui=IV/VI pulados), McArdle. Os números são I, II, III, V.

⚙️ Mecanismo

Antes das doenças, ancore no fluxo normal. O glicogênio é um estoque ramificado de glicose no fígado e músculo — pense numa árvore de glicoses com um tronco e muitos galhos.

Como o corpo quebra glicogênio (degradação) — 3 jogadores:

1. Glicogênio fosforilase corta glicoses uma a uma das pontas dos galhos (ligação α-1,4) → libera glicose-1-fosfato. Existe a isoforma hepática (mantém glicemia) e a muscular = myophosphorylase (alimenta o próprio músculo).
2. Debranching enzyme (enzima desramificadora) lida com os pontos de ramificação (ligação α-1,6) — sem ela, a fosforilase trava perto dos galhos e sobra um glicogênio com galhos curtos anormais (limit dextrin).
3. Para o FÍGADO exportar glicose ao sangue, a glicose-6-fosfato precisa virar glicose livre pela glicose-6-fosfatase (no retículo endoplasmático). É o portão de saída comum a glicogenólise E gliconeogênese.

E há uma rota paralela: parte do glicogênio é digerida dentro do lisossomo pela maltase ácida (α-1,4-glicosidase ácida) — uma “limpeza” lisossomal independente do fluxo citosólico.

Tipo I — Von Gierke (glicose-6-fosfatase) — herança AR

Enzima quebrada: glicose-6-fosfatase → o portão de saída de glicose do fígado está fechado.

Causa → efeito (a cascata toda sai de UM bloqueio):

• Glicose-6-fosfato não vira glicose livre → o fígado não consegue exportar glicose nem por glicogenólise nem por gliconeogênese (ambas terminam nesse portão) → hipoglicemia GRAVE em jejum + hepatomegalia (glicogênio e G6P acumulam no fígado).
• A G6P represada é desviada para a via glicolítica → piruvato → lactato↑ (acidose láctica).
• G6P também alimenta a via das pentoses-fosfato e desvia para síntese → hiperlipidemia/hipertrigliceridemia (e xantomas).
• O excesso de G6P consome fosfato e ativa degradação de purinas → ácido úrico↑ (hiperuricemia/gota); o lactato também compete com o ácido úrico pela excreção renal, agravando.

Clínica: lactente/criança com hepatomegalia volumosa, face “de boneca” (bochechas gordas), hipoglicemia em jejum, convulsões hipoglicêmicas, lactato↑, ácido úrico↑, lipídios↑. Rins também aumentam. Não afeta o músculo significativamente.

Tratamento: glicose frequente / amido de milho (cornstarch) cru à noite — libera glicose lentamente para evitar a hipoglicemia de jejum. Evitar frutose e galactose (entram abaixo do bloqueio e pioram lactato/úrico).

Por quê? Por que a hipoglicemia da von Gierke é tão GRAVE e a gliconeogênese não salva? Porque a glicose-6-fosfatase é o portão FINAL e COMPARTILHADO: tanto o glicogênio quanto a gliconeogênese desembocam em glicose-6-fosfato, e SEM o portão nenhuma das duas vias consegue entregar glicose livre ao sangue. É como ter dois caminhões cheios de mercadoria (glicogênio e gliconeogênese) presos atrás de um único portão trancado. Por isso lactato sobe (o piruvato não tem pra onde ir a não ser virar lactato) — contraste direto com Cori.

Tipo III — Cori / Forbes (debranching enzyme) — herança AR

Enzima quebrada: debranching enzyme (α-1,6-glicosidase) → a fosforilase consegue cortar os galhos só até perto dos pontos de ramificação e para → acumula glicogênio com galhos externos curtos anormais (limit dextrin) no fígado e músculo.

Causa → efeito:

• Sem desramificar, só as glicoses das pontas externas são liberadas → liberação parcial de glicose → hipoglicemia + hepatomegalia, mas MAIS BRANDAS que von Gierke.
• O ponto-chave do USMLE: a gliconeogênese está INTACTA (o portão glicose-6-fosfatase funciona). Então, quando a glicogenólise falha, o fígado ainda fabrica glicose a partir de lactato/aminoácidos/glicerol → o piruvato/lactato é consumido, não acumulado → LACTATO NORMAL. ✅ verificado.
• Pode haver miopatia e cardiomiopatia leves (acúmulo muscular do glicogênio anormal).

Clínica: quadro tipo von Gierke porém mais leve, com lactato e ácido úrico tendendo a normais. CK pode estar elevada (envolvimento muscular).

Por quê? Por que Cori é o “von Gierke light” com lactato normal? Em palavras simples: em Cori o portão de saída (glicose-6-fosfatase) está aberto — só a glicogenólise é que tropeça nos galhos. Como a gliconeogênese atravessa esse portão sem problema, o fígado ainda entrega glicose e queima o lactato em vez de acumulá-lo. Em von Gierke o portão está fechado, então tudo represa e o lactato sobe. Mesma “cara” clínica (fígado grande + hipoglicemia), bioquímica do lactato OPOSTA. Essa é a pegadinha clássica da prova.

Tipo II — Pompe (α-1,4-glicosidase ácida / maltase lisossomal) — herança AR

Enzima quebrada: maltase ácida (α-1,4-glicosidase ácida), que fica DENTRO do lisossomo → é o ÚNICO defeito lisossomal entre as glicogenoses (uma doença de depósito lisossomal).

Causa → efeito:

• O glicogênio que normalmente seria limpo no lisossomo se acumula dentro dos lisossomos de TODOS os tecidos — especialmente coração e músculo esquelético → os lisossomos incham e destroem a célula.
• Acúmulo no miocárdio → cardiomegalia / cardiomiopatia hipertrófica → insuficiência cardíaca → morte precoce (forma infantil clássica, antes de ~1-2 anos sem tratamento).
• Acúmulo no músculo esquelético → hipotonia (“floppy baby”), fraqueza; macroglossia.

Ponto crítico: a glicemia é NORMAL — o metabolismo citosólico de glicose/glicogênio (que mantém a glicemia) está intacto. O problema é o “lixo” lisossomal, não o portão de glicose. Por isso Pompe não dá hipoglicemia.

Tratamento: terapia de reposição enzimática (alglucosidase alfa).

Por quê? O mnemônico vale ouro: “Pompe trashes the Pump” (Pompe destrói a bomba = o coração). E por que o coração? Porque o miocárdio é cheio de lisossomos trabalhando e tem altíssima demanda; entupir os lisossomos de glicogênio “engasga” a fibra cardíaca → bomba falha. E por que glicemia normal? Porque o lisossomo é uma rota de limpeza paralela — não é o caminho que repõe glicose no sangue. O defeito está no “departamento de reciclagem”, não na “tesouraria”. Por isso Pompe é a glicogenose sem hipoglicemia.

Tipo V — McArdle (myophosphorylase / fosforilase muscular) — herança AR

Enzima quebrada: glicogênio fosforilase MUSCULAR (myophosphorylase) → o músculo não quebra o próprio glicogênio durante o exercício. (O fígado tem outra isoforma intacta → glicemia normal, sem hipoglicemia.)

Causa → efeito:

• Durante o exercício, o músculo conta com o glicogênio como combustível rápido. Sem myophosphorylase, ele não acessa esse estoque → dor / cãibras / fadiga ao exercício, especialmente no início e em esforço intenso.
• Lesão das fibras por falta de energia → mioglobinúria (urina escura) e risco de rabdomiólise (CK↑).
• Achado-assinatura: no teste de exercício isquêmico do antebraço, o lactato NÃO sobe (“flat lactate”) — porque o músculo não consegue degradar glicogênio em piruvato/lactato. Em contraste, a amônia SOBE (o músculo recorre à degradação de nucleotídeos/AMP por falta de energia). ✅ verificado.
• Segundo fôlego (second wind): se o paciente persiste em exercício leve por alguns minutos, melhora — porque o corpo passa a fornecer glicose hepática e ácidos graxos ao músculo, contornando o glicogênio muscular travado. ✅ verificado.

Clínica: adulto jovem com intolerância ao exercício, cãibras dolorosas, urina escura (mioglobinúria) após esforço, sem fraqueza fixa no repouso, glicemia normal.

Por quê? “McArdle = Muscle” — a isoforma da fosforilase que falta é a muscular, então o defeito é puramente muscular e a glicemia fica intocada (oposto das hepáticas I e III). E por que o lactato fica “flat”? Porque para o músculo produzir lactato no exercício ele precisa primeiro quebrar glicogênio em glicose-6-fosfato — bloqueado bem no início. Sem matéria-prima, não há lactato. O segundo fôlego faz sentido: quando combustível alternativo (glicose do fígado + gordura) chega pela circulação, o músculo “respira de novo”.

🗺️ Concept Map

graph TD
  GLI[Glicogênio - estoque ramificado de glicose] -->|quebrado por| FOSF[Fosforilase corta alpha-1,4]
  GLI -->|ramificações por| DEB[Debranching enzyme alpha-1,6]
  GLI -->|limpeza paralela em| LIS[Lisossomo - maltase ácida]

  FOSF -->|isoforma hepática mantém| GLICEMIA[Glicemia sanguínea]
  FOSF -->|isoforma muscular alimenta| MUSC[Músculo no exercício]

  G6P[Glicose-6-fosfato] -->|portão de saída| G6PASE[Glicose-6-fosfatase no RE]
  G6PASE -->|libera| GLICOSE[Glicose livre no sangue]

  G6PASE -.->|BLOQUEADA na| I[Tipo I Von Gierke]
  I -->|causa| HIPOG[Hipoglicemia GRAVE + hepatomegalia]
  I -->|causa| LACT[Lactato alto + ácido úrico alto + lipídios altos]

  DEB -.->|BLOQUEADA na| III[Tipo III Cori]
  III -->|causa| LEVE[Von Gierke LIGHT - hipoglicemia/hepatomegalia leves]
  III -->|gliconeogênese intacta logo| LACTN[Lactato NORMAL]

  LIS -.->|BLOQUEADA na| II[Tipo II Pompe]
  II -->|trashes the Pump| CORACAO[Cardiomegalia + hipotonia + morte precoce]
  II -->|glicemia| NORMAL1[NORMAL - sem hipoglicemia]

  MUSC -.->|BLOQUEADA na| V[Tipo V McArdle]
  V -->|causa| EXE[Cãibras ao exercício + mioglobinúria]
  V -->|achado| FLAT[Lactato flat + amônia sobe + segundo fôlego]
  V -->|glicemia| NORMAL2[NORMAL - só músculo afetado]

📊 Tabela comparativa (enzima ↔ achado) — OURO de prova

A regra-mestra para deduzir na hora: Fígado afetado → problema de GLICEMIA (I, III). Músculo/coração afetado → problema de FORÇA/BOMBA, glicemia normal (II, V). E para separar I de III: lactato (alto = I, normal = III). Para separar II de V: coração/bebê = II Pompe; exercício/adulto jovem = V McArdle.

🩺 Vinheta Clínica (estilo USMLE)

Vinheta: Um homem de 24 anos procura atendimento por dor e cãibras musculares intensas sempre que tenta correr ou subir escadas rapidamente. Relata que, se diminui o ritmo e persiste devagar por alguns minutos, a dor melhora e ele consegue continuar o exercício. Após um treino de futebol mais pesado na véspera, notou urina cor de Coca-Cola. Nega fraqueza em repouso e tem desenvolvimento normal. Ao exame: força e tônus normais em repouso, sem hepatomegalia. Labs: glicemia normal; CK elevada. Teste de exercício isquêmico do antebraço: o lactato sérico NÃO se eleva após o esforço, enquanto a amônia sobe.

Pergunta: Qual das seguintes enzimas está MAIS provavelmente deficiente?

• A) Glicose-6-fosfatase
• B) α-1,4-glicosidase ácida (maltase lisossomal)
• C) Glicogênio fosforilase muscular (myophosphorylase)
• D) Enzima desramificadora (debranching enzyme)
• E) Fosfofrutoquinase-1 (PFK-1)

🔁 Active Recall

Responda SEM olhar acima. Reconstrua o mecanismo de memória.

1. Explique por que a hipoglicemia da Von Gierke (GSD I) é grave E o lactato sobe, enquanto na Cori (GSD III) a hipoglicemia é leve E o lactato é normal — mesmo ambas tendo hepatomegalia. (Dica: pense em qual “portão” está aberto ou fechado.)
2. Reconstrua: por que Pompe é a única glicogenose sem hipoglicemia e que mata pelo coração? O que o lisossomo tem a ver com isso?
3. Sem olhar — explique por que o lactato fica “flat” no teste de exercício isquêmico na McArdle, mas a amônia sobe.
4. Explique por que existe o fenômeno do “segundo fôlego” na McArdle — de onde vem o combustível que resgata o músculo?
5. Você recebe um lactente “floppy” (hipotônico) com cardiomegalia e glicemia normal. Reconstrua o raciocínio até a enzima deficiente. Agora troque para um lactente com hepatomegalia volumosa, hipoglicemia grave e lactato alto — qual enzima e por quê?

🃏 Flashcards

Cards atômicos. Versão Anki em _anki/glycogen-storage-diseases.txt. Tente responder ANTES de virar.

• Q: Enzima deficiente na Von Gierke (GSD I)? · A: Glicose-6-fosfatase
• Q: Por que a hipoglicemia da Von Gierke é GRAVE mesmo com gliconeogênese ativada? · A: A glicose-6-fosfatase é o portão FINAL comum à glicogenólise E à gliconeogênese; bloqueado, nenhuma das duas entrega glicose livre.
• Q: Por que o lactato sobe na Von Gierke? · A: A glicose-6-fosfato represada é desviada para a glicólise → piruvato → lactato (e lactato compete com úrico na excreção renal).
• Q: Glicogenose tipo I — tratamento dietético? · A: Glicose frequente / amido de milho (cornstarch) cru, especialmente à noite.
• Q: Enzima deficiente na Cori (GSD III)? · A: Debranching enzyme (α-1,6-glicosidase)
• Q: Por que o lactato é NORMAL na Cori, diferente da Von Gierke? · A: Gliconeogênese intacta (glicose-6-fosfatase funciona) → o lactato é consumido para fazer glicose, não acumula. Só a glicogenólise tropeça nos galhos.
• Q: Enzima deficiente na Pompe (GSD II) e onde fica? · A: α-1,4-glicosidase ácida (maltase) — no LISOSSOMO (única glicogenose lisossomal)
• Q: Mnemônico e clínica da Pompe? · A: “Pompe trashes the Pump” → cardiomegalia/cardiomiopatia, hipotonia, morte precoce.
• Q: Por que Pompe NÃO causa hipoglicemia? · A: O defeito é na limpeza lisossomal (rota paralela), não no portão que repõe glicose no sangue → glicemia normal.
• Q: Enzima deficiente na McArdle (GSD V)? · A: Glicogênio fosforilase MUSCULAR (myophosphorylase)
• Q: Por que McArdle não dá hipoglicemia? · A: Só a isoforma MUSCULAR falta; a fosforilase hepática está intacta → glicemia normal.
• Q: Achado do lactato no exercício isquêmico em McArdle? · A: Lactato NÃO sobe (“flat”); a amônia sobe.
• Q: Por que o lactato fica flat na McArdle? · A: O músculo não quebra glicogênio em G6P → sem substrato para glicólise → não produz lactato no esforço.
• Q: O que é o “segundo fôlego” da McArdle e por quê? · A: Melhora do exercício após alguns minutos, porque glicose hepática + ácidos graxos chegam ao músculo e contornam o glicogênio muscular bloqueado.
• Q: McArdle — sinais clínicos clássicos? · A: Adulto jovem, cãibras ao exercício, mioglobinúria (urina escura), CK↑, glicemia normal.
• Q: Regra-mestra para deduzir glicogenose pela clínica? · A: Fígado afetado = problema de glicemia (I, III); músculo/coração = problema de força/bomba com glicemia normal (II, V). Lactato separa I (alto) de III (normal).

📅 Interleaving & Revisão

• Intercale com:
  • Gliconeogênese e glicogenólise normal (a via-mãe — entenda o portão glicose-6-fosfatase para discriminar I vs III).
  • Doenças de depósito lisossomal (Tay-Sachs, Gaucher, Niemann-Pick, Hurler) — Pompe pertence a este grupo; intercale para discriminar enzimas lisossomais.
  • Tarui (GSD VII, PFK-1) — diagnóstico diferencial direto de McArdle (intolerância ao exercício); discrimine pelo segundo fôlego e anemia hemolítica.
  • Rabdomiólise / mioglobinúria (causas metabólicas vs traumáticas) — conecta à McArdle.
• Spaced repetition: revisar em 1 → 7 → 16 → 35 dias.
• Dificuldade calibrada: alta (4 doenças com pares facilmente confundíveis: I↔III pelo lactato, II↔V pela glicemia/idade) — encurte o 1º intervalo e priorize os cards de “por quê” sobre os de nome de enzima. E-Factor inicial sugerido: ~1.6.

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