Padrões de Herança (AD, AR, ligada ao X, mitocondrial)

Peso Pareto: high · Step: step1 · Tempo estimado: 45 min Por que importa: O USMLE adora vinhetas de pedigree. Acertar o PADRÃO de herança (1 olhada no heredograma + 2 ou 3 pistas) já elimina metade das alternativas — e é a base para aconselhamento genético, risco de recorrência e a fisiologia de cada doença âncora.

🧩 Visão geral (chunked)

Em vez de decorar 50 doenças, agrupe tudo em 4 modos de transmissão + 2 fenômenos modificadores. Toda questão de pedigree cai em um destes blocos:

Chunk 1 — Os 4 modos básicos (o “esqueleto”):

Chunk 2 — Os 2 fenômenos que “distorcem” o pedigree (pegadinhas AD):

• Penetrância incompleta (nem todo genótipo vira fenótipo) e expressividade variável (mesma mutação, gravidade diferente).
• Antecipação (piora a cada geração — expansões de repetição), pleiotropia (1 gene, vários órgãos), dominância negativa e perda de heterozigosidade (LOH).

A pergunta-filtro que resolve quase toda vinheta: “Estrutural ou enzimático? Vertical ou pula geração? Tem homem→homem? Veio só da mãe?”

⚙️ Mecanismo

1. Autossômico DOMINANTE (AD) — o defeito ESTRUTURAL

Causa → efeito. Uma cópia mutada já causa doença porque a proteína mutante atrapalha ativamente a normal. Isto é dominância negativa: a proteína defeituosa se incorpora ao complexo (colágeno, fibrilina) e o estraga inteiro — como um tijolo torto numa parede, uma cópia ruim derruba o conjunto. Por isso defeitos estruturais tendem a ser dominantes.

• Pedigree: transmissão vertical — aparece em todas as gerações, afeta homens e mulheres igualmente. Pai/mãe afetado(a) heterozigoto → 50% de risco por filho.
• Choke points / fenômenos high-yield (todos AD clássicos):
  • Penetrância incompleta: quem tem o gene pode NÃO manifestar (ex.: BRCA1). No pedigree, parece “pular” um indivíduo — mas ele carrega e pode transmitir.
  • Expressividade variável: mesma mutação, fenótipos de gravidade diferente (ex.: NF1 — um com poucas manchas café-com-leite, outro com neurofibromas graves).
  • Pleiotropia: um gene → múltiplos sistemas. Marfan (fibrilina-1, gene FBN1): alto, aracnodactilia, luxação do cristalino para CIMA, dilatação/dissecção de aorta ascendente, pectus.
  • Antecipação: doença começa mais cedo e/ou mais grave a cada geração → marca de expansão de repetição trinucleotídica (Huntington — CAG; distrofia miotônica — CTG).
  • Perda de heterozigosidade (LOH): em genes supressores de tumor, herda-se 1 alelo já mutado (germinativo); o tumor surge quando a 2ª cópia (boa) é perdida na célula somática = “two-hit” de Knudson (retinoblastoma, RB1). O indivíduo herda AD a predisposição, mas precisa do 2º hit somático.

Por quê? Por que defeito estrutural é dominante e enzimático é recessivo? Porque enzima é catalisador: 50% da enzima normal (no heterozigoto) geralmente dá conta do recado → portador saudável → recessivo. Já uma proteína estrutural mutante não fica “parada”: ela entra na estrutura e a sabota (dominante-negativo). Faz sentido — um trabalhador ruim entre dez não para a fábrica (enzima), mas um tijolo torto na fundação compromete o prédio (estrutura).

2. Autossômico RECESSIVO (AR) — o defeito ENZIMÁTICO

Causa → efeito. Precisa de DUAS cópias mutadas. O heterozigoto (portador) tem 50% da enzima — o suficiente para ser assintomático. Só quando ambos os alelos falham a via metabólica trava.

• Pedigree: transmissão horizontal — afeta irmãos na mesma geração, costuma “pular gerações”; pais tipicamente não-afetados (portadores). Dois portadores → 25% afetados, 50% portadores, 25% sãos.
• Consanguinidade ↑ risco: parentes compartilham alelos raros → maior chance de o filho receber duas cópias do MESMO alelo mutante. Casamento consanguíneo no pedigree (linha dupla) = pista forte de AR.
• Protótipos: fenilcetonúria (deficiência de fenilalanina hidroxilase — enzima), fibrose cística, doenças de depósito enzimático (Tay-Sachs, Gaucher), a maioria dos erros inatos do metabolismo.

Por quê? Por que consanguinidade aumenta o risco de AR e não de AD? Porque o portador heterozigoto é silencioso — o alelo recessivo “viaja escondido” na família. Casar com um parente aumenta a chance de os dois carregarem o mesmo alelo escondido. No AD não há portador silencioso (uma cópia já manifesta), então o parentesco não muda a lógica.

3. Ligada ao X RECESSIVA (XR) — o “clássico só de homens”

Causa → efeito. Homens são hemizigotos (um só X): uma cópia mutada já manifesta, pois não há segundo X para compensar. Mulheres precisam de duas cópias para a doença (raro) → quase sempre são portadoras.

• Pedigree (regras de ouro):
  • Predomínio masculino.
  • NUNCA há transmissão homem→homem (o pai passa Y ao filho, não o X). Se você vê pai afetado E filho afetado, não é XR — é a pista que elimina XR na hora.
  • Salto “em diagonal”: homem afetado → todas as filhas viram portadoras → metade dos NETOS (homens) afeta. Por isso parece “pular” via as filhas.
  • Filhos de mãe portadora: 50% dos meninos afetados, 50% das meninas portadoras.
• Protótipos: Hemofilia A (fator VIII) e B (fator IX); Duchenne (distrofina — deleção com frameshift, perda completa) e Becker (mutação in-frame, distrofina parcial → mais leve); G6PD; daltonismo.

Por quê? Por que “sem transmissão homem→homem” é uma regra absoluta? Porque o filho homem recebe do pai obrigatoriamente o Y (é o que define o sexo masculino). O X do pai vai só para as filhas. Logo, qualquer gene no X do pai nunca chega a um filho homem. Esta única regra distingue XR de AD num piscar de olhos.

4. Ligada ao X DOMINANTE (XD) — a assimetria de quem afeta quem

Causa → efeito. Uma cópia mutada no X já causa doença em ambos os sexos. A pegadinha está em quem o homem afetado transmite para quem.

• Pedigree (regra de ouro):
  • Pai (homem) afetado → 100% das FILHAS afetadas, 0% dos FILHOS (ele só passa o X mutado para as filhas; aos filhos passa o Y normal).
  • Mãe afetada → 50% de todos os filhos (ambos os sexos), igual ao AD.
  • Padrão “pai afetado nunca tem filho homem afetado, mas todas as filhas afetadas” é a assinatura do XD.
• Protótipos:
  • Raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X (XLH) — gene PHEX → ↑ FGF23 → rim perde fosfato na urina → hipofosfatemia → raquitismo/osteomalácia que não melhora com vitamina D isolada.
  • Síndrome de Alport (forma clássica X-linked) — COL4A5 (cadeia α5 do colágeno tipo IV da membrana basal) → hematúria + insuficiência renal + surdez neurossensorial + alterações oculares (“can’t see, can’t pee, can’t hear high C”).

Por quê? Por que no XD o homem afetado afeta TODAS as filhas e NENHUM filho? Mesma lógica do XR invertida em dominância: o homem só tem um X e o passa inteiramente para cada filha (e o Y para cada filho). Como uma cópia mutada já basta (dominante), 100% das filhas que recebem aquele X manifestam. É determinístico, não 50% — por isso é tão testável.

5. Herança MITOCONDRIAL — só vem da mãe

Causa → efeito. As mitocôndrias (e seu DNA, mtDNA) vêm exclusivamente do óvulo — o espermatozoide praticamente não contribui mitocôndrias. Logo o mtDNA é de herança materna pura.

• Pedigree (regra de ouro):
  • Mãe afetada → TODOS os filhos (ambos os sexos) podem herdar.
  • Pai afetado → NENHUM filho herda. (espelho perfeito da ausência de transmissão paterna).
• Heteroplasmia: uma célula tem MUITAS mitocôndrias, mistura de mtDNA normal e mutante. O fenótipo depende da proporção de mitocôndrias defeituosas (efeito limiar) — por isso a expressividade é muito variável, mesmo entre irmãos, e tecidos de alta demanda energética (músculo, neurônio, retina) sofrem primeiro.
• Protótipos (fosforilação oxidativa falha → tecidos ávidos por energia):
  • MELAS — Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes. Episódios tipo AVC em jovem sem fatores de risco vascular + acidose láctica + miopatia. Gene clássico MT-TL1 (tRNA-Leu, mutação A3243G).
  • LHON (Leber) — perda visual bilateral subaguda em homem jovem (atrofia do nervo óptico).
  • MERRF — epilepsia mioclônica + ragged red fibers.

Por quê? Por que a gravidade varia tanto entre irmãos com a MESMA mutação mitocondrial? Por causa da heteroplasmia: na divisão celular as mitocôndrias se repartem ao acaso (segregação replicativa), então cada filho/tecido herda uma proporção diferente de mtDNA mutante. Só acima de um limiar de mitocôndrias defeituosas o tecido falha. É como uma frota de ônibus parcialmente quebrados: enquanto sobram ônibus bons o suficiente, a linha funciona; passou do limiar, o serviço colapsa.

6. Imprinting (breve, mas high-yield)

Alguns genes são silenciados conforme a origem parental (só o alelo do pai OU só o da mãe é expresso). Se o único alelo ativo é perdido/deletado, surge doença:

• Prader-Willi: perda do alelo PATERNO (15q) → hiperfagia, obesidade, hipotonia, hipogonadismo.
• Angelman: perda do alelo MATERNO (15q) → “happy puppet”: riso imotivado, ataxia, convulsões.
• Mesmo locus, doença diferente conforme qual pai transmitiu — esse é o conceito-chave de imprinting.

🗺️ Concept Map

graph TD
  PED[Vinheta de pedigree] -->|pergunta-filtro| FILTRO{Estrutural vs enzimatico? Vertical vs pula? Homem-homem? So da mae?}

  FILTRO -->|defeito ESTRUTURAL, vertical, 2 sexos| AD[Autossomico Dominante]
  FILTRO -->|defeito ENZIMATICO, pula geracao, consanguinidade| AR[Autossomico Recessivo]
  FILTRO -->|so homens, SEM homem-homem| XR[Ligada ao X Recessiva]
  FILTRO -->|pai afetado: 100% filhas, 0% filhos| XD[Ligada ao X Dominante]
  FILTRO -->|so da MAE para todos os filhos| MITO[Mitocondrial]

  AD -->|exemplo| MARFAN[Marfan - fibrilina FBN1]
  AD -->|mecanismo| DN[Dominancia negativa]
  AD -->|fenomeno| PEN[Penetrancia incompleta / Expressividade variavel]
  AD -->|fenomeno| ANT[Antecipacao - expansao repeticao]
  AD -->|fenomeno| LOH[LOH / two-hit - Rb]

  AR -->|exemplo| PKU[PKU / Fibrose cistica]
  AR -->|pista| CONS[Consanguinidade]

  XR -->|exemplo| HEM[Hemofilia A/B, Duchenne, G6PD]

  XD -->|exemplo| XLH[Raquitismo hipofosfatemico - PHEX/FGF23]
  XD -->|exemplo| ALP[Alport - COL4A5]

  MITO -->|conceito| HET[Heteroplasmia - efeito limiar]
  MITO -->|exemplo| MELAS[MELAS / LHON / MERRF]

🩺 Vinheta Clínica (estilo USMLE)

Um menino de 4 anos é trazido pela mãe por dificuldade para correr e subir escadas. A mãe relata que ele “cai muito” e usa as mãos para se levantar do chão, escalando as próprias pernas. Ao exame: panturrilhas aumentadas (pseudo-hipertrofia), marcha gingada, sinal de Gowers positivo. CK sérica muito elevada. A história familiar revela que um tio materno e um primo (filho da tia materna) tiveram um quadro semelhante e faleceram na adolescência por insuficiência respiratória. O pai do menino é hígido. O heredograma mostra apenas homens afetados, conectados através de mulheres não-afetadas, e nenhum caso de pai afetado com filho afetado.

Pergunta: Qual é o padrão de herança mais provável e o risco de um futuro irmão (sexo masculino) deste menino ser afetado, considerando que a mãe é portadora obrigatória?

• A) Autossômico dominante — 50%
• B) Autossômico recessivo — 25%
• C) Ligada ao X recessiva — 50%
• D) Ligada ao X dominante — 100% se filha, 0% se filho
• E) Mitocondrial — 100% dos filhos

🔁 Active Recall

Responda SEM olhar acima. Reconstrua o mecanismo de memória.

1. Explique por que defeitos em proteínas estruturais tendem a ser autossômicos dominantes, enquanto defeitos enzimáticos tendem a ser autossômicos recessivos (use o conceito de dominância negativa e o “50% de enzima basta”).
2. Reconstrua de memória a regra de pedigree que sozinha descarta herança ligada ao X recessiva, e explique o porquê biológico dela (o que o pai passa ao filho homem?).
3. Sem olhar — um homem afetado por uma doença ligada ao X dominante tem 5 filhos (2 meninos, 3 meninas). Quantos, e quais, serão afetados? Explique por quê.
4. Explique por que dois irmãos com a MESMA mutação mitocondrial podem ter gravidades muito diferentes (use heteroplasmia e efeito limiar).
5. Reconstrua: por que casamentos consanguíneos aumentam o risco de doença autossômica recessiva, mas não mudam significativamente o risco de doença autossômica dominante?
6. Explique por que o retinoblastoma hereditário é herdado de forma dominante no pedigree, mesmo o gene RB1 sendo um supressor tumoral que precisa perder as DUAS cópias para causar tumor (two-hit / LOH).

🃏 Flashcards

Cards atômicos. Versão Anki em _anki/inheritance-patterns.txt.

• Q: Defeito em proteína ESTRUTURAL → qual padrão de herança típico e por quê? · A: Autossômico dominante — a proteína mutante sabota o complexo (dominância negativa).
• Q: Defeito ENZIMÁTICO → qual padrão típico e por quê? · A: Autossômico recessivo — 50% da enzima (heterozigoto) basta; precisa perder as duas cópias.
• Q: Qual regra de pedigree DESCARTA herança ligada ao X recessiva? · A: Transmissão homem→homem (pai passa Y, não X, ao filho).
• Q: Pedigree vertical, toda geração, ambos os sexos → qual padrão? · A: Autossômico dominante.
• Q: Pedigree que “pula gerações”, pais não-afetados, consanguinidade → qual padrão? · A: Autossômico recessivo.
• Q: Herança que vem SÓ da mãe e afeta todos os filhos (ambos os sexos)? · A: Mitocondrial (mtDNA materno).
• Q: Homem afetado por doença ligada ao X DOMINANTE → quais filhos afeta? · A: 100% das filhas, 0% dos filhos.
• Q: Conceito que explica gravidade variável entre tecidos/irmãos em doença mitocondrial? · A: Heteroplasmia (efeito limiar de mtDNA mutante).
• Q: Gene e mecanismo do raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X (XLH)? · A: PHEX → ↑FGF23 → perda renal de fosfato (X-linked dominante).
• Q: Gene da síndrome de Alport clássica e estrutura afetada? · A: COL4A5 → colágeno tipo IV da membrana basal (X-linked dominante).
• Q: Doença mitocondrial com episódios tipo AVC + acidose láctica em jovem? · A: MELAS (mutação clássica MT-TL1 / A3243G).
• Q: “Two-hit” de Knudson / perda de heterozigosidade — exemplo clássico? · A: Retinoblastoma (RB1): 1 alelo herdado mutado + perda somática do 2º.
• Q: Antecipação (início mais precoce/grave a cada geração) sinaliza qual mecanismo? · A: Expansão de repetição trinucleotídica (ex.: Huntington CAG, distrofia miotônica CTG).
• Q: Imprinting: perda do alelo PATERNO no 15q vs perda do alelo MATERNO no 15q? · A: Paterno → Prader-Willi; Materno → Angelman.

📅 Interleaving & Revisão

• Intercale com: Biologia molecular de expansões de repetição (Huntington, X-frágil, distrofia miotônica) para discriminar antecipação; genética do câncer (two-hit/LOH, supressores vs oncogenes) para fixar Rb; erros inatos do metabolismo (todos AR — reforça “enzima = recessivo”); distrofias musculares (Duchenne XR vs Becker) para contrastar frameshift vs in-frame.
• Spaced repetition: revisar em 1 → 7 → 16 → 35 dias.
• Dificuldade calibrada: alta (desirable difficulty) — muitos padrões com regras espelhadas (XR vs XD, paterno vs materno) que se confundem facilmente; encurte o 1º intervalo e priorize recall de pedigree sobre reconhecimento.

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