Doenças por Repetição de Trinucleotídeos

Peso Pareto: high · Step: step1 · Tempo estimado: 30 min Por que importa: É um dos blocos de genética mais testados no Step 1 — uma única vinheta com “história familiar de início cada vez mais cedo” cobra ANTECIPAÇÃO + a tríade repetição↔gene↔clínica de 4 doenças clássicas. Acertar o padrão de antecipação resolve a questão antes mesmo de identificar a doença.

🧩 Visão geral (chunked)

Em vez de 4 doenças soltas, agrupe em 2 chunks que organizam tudo:

Chunk 1 — O FENÔMENO (1 ideia que vale por todas): ANTECIPAÇÃO. Uma sequência de 3 letras (um trinucleotídeo) se repete num gene. Quando esse trecho fica instável, ele tende a crescer a cada geração. Mais repetições → doença mais precoce e mais grave nos filhos do que nos pais. Reconhecer “cada geração afeta mais cedo” numa árvore familiar é o gatilho da prova.

Chunk 2 — AS 4 DOENÇAS (mnemônico): “Try Hunting For My Fried Eggs (X-tra)“

O jeito mais limpo de fixar o mnemônico é pelas repetições em si, que seguem uma ordem alfabética parcial fácil:

CAG · CGG · CTG · GAA → Huntington · X-frágil · Miotônica · Friedreich

Repare: as três primeiras começam com C (CAG, CGG, CTG) e só Friedreich foge com GAA — e Friedreich é justamente a exceção em quase tudo (ver Mecanismo).

⚙️ Mecanismo

O mecanismo-mãe: por que as repetições expandem (ANTECIPAÇÃO)

Imagine que o DNA, ao ser copiado, precisa “ler” uma sequência repetitiva como CAG-CAG-CAG-CAG.... Quando há muitas repetições idênticas em sequência, a maquinaria de replicação escorrega (slipped-strand mispairing): a fita perde a conta e re-pareia fora do lugar, adicionando repetições extras. Quanto maior a repetição, mais instável → mais ela cresce.

Choke point: o número de repetições é o que define se há doença, qual a gravidade e quando começa. É um espectro dinâmico (normal → pré-mutação → mutação completa), não um “tem/não tem” fixo.

ANTECIPAÇÃO = a consequência clínica disso: como a repetição cresce na transmissão de pais para filhos, a doença aparece mais cedo e mais grave a cada geração. Há um viés de qual genitor mais expande:

• Huntington (CAG): expande mais na transmissão PATERNA (instabilidade na espermatogênese) → o caso juvenil grave costuma vir do pai.
• Distrofia miotônica (CTG): expande mais na transmissão MATERNA → a forma congênita grave (>1000 repetições) quase sempre vem da mãe.

As 4 doenças, por mecanismo de dano

1. Doença de Huntington — CAG, gene HTT, cromossomo 4 (autossômica DOMINANTE) A repetição CAG codifica uma cauda de poliglutamina na proteína huntingtina. A proteína mutante (ganho de função tóxico) se agrega e mata preferencialmente os neurônios espinhosos médios GABAérgicos do núcleo CAUDADO/estriado.

• Clínica: coreia (movimentos involuntários “dançantes”) + demência + alterações psiquiátricas, início tipicamente 30–50 anos.
• Imagem/patologia: atrofia do caudado → dilatação dos ventrículos laterais (aspecto “em caixa”). ↓ GABA, ↓ ACh; ↑ dopamina relativa.

Por quê coreia? O caudado normalmente freia movimentos involuntários via GABA. Perde-se o freio (↓ GABA) → movimentos escapam → coreia. Faz sentido: tira-se o pé do freio, o carro anda sozinho.

2. Síndrome do X-Frágil — CGG, gene FMR1, ligada ao X A repetição CGG fica na região promotora do FMR1. Quando expande além do limite (mutação completa, >200), o trecho é hipermetilado → o gene é silenciado → falta a proteína FMRP (importante para sinapses). É uma mutação por perda de função por silenciamento epigenético.

• Clínica: 2ª causa genética mais comum de deficiência intelectual (atrás só da Síndrome de Down; é a 1ª causa hereditária). Face alongada, orelhas grandes/proeminentes, macro-orquidismo (testículos grandes, sobretudo pós-puberal); prolapso de valva mitral; autismo associado.

Por quê silenciamento e não proteína tóxica (como Huntington)? Porque a repetição CGG está no promotor (zona de controle de ligar/desligar o gene), não dentro da parte que codifica a proteína. Excesso de CGG → metilação → “desliga o interruptor”. É perda, não ganho — mecanismo oposto ao de Huntington.

3. Distrofia Miotônica tipo 1 — CTG, gene DMPK, cromossomo 19 (autossômica dominante) A repetição CTG fica na região 3’-UTR não traduzida do DMPK. O RNA mutante com muitos CUG forma agregados que sequestram proteínas de splicing (ex.: MBNL) → splicing aberrante de vários genes. É um mecanismo de ganho de função tóxico ao nível do RNA (toxic RNA gain-of-function).

• Clínica: miotonia (relaxamento muscular lento — ex.: não consegue soltar o aperto de mão) + fraqueza muscular distal/facial + catarata + calvície frontal + atrofia testicular + arritmias/defeitos de condução cardíaca.

Por quê tantos órgãos afetados (músculo, olho, gônada, coração)? Porque o dano não é num único produto proteico — é o splicing de muitos genes que dá errado quando as proteínas reguladoras ficam presas no agregado de RNA. Por isso é multissistêmica, diferente de Huntington (focada no SNC).

4. Ataxia de Friedreich — GAA, gene FXN (frataxina), cromossomo 9 (autossômica RECESSIVA) ← a exceção A repetição GAA fica num íntron do gene FXN → reduz a transcrição → deficiência de frataxina, uma proteína mitocondrial do metabolismo do ferro. Sem frataxina: disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e morte celular em gânglios da raiz dorsal, tratos espinocerebelares e dentado do cerebelo.

• Clínica: ataxia progressiva (marcha) + arreflexia (perda dos reflexos) com Babinski positivo + perda de propriocepção/vibração + cardiomiopatia HIPERTRÓFICA (causa frequente de morte) + diabetes mellitus + pé cavo / escoliose.

Por quê Friedreich é “a exceção”? Três motivos high-yield:

1. É a única autossômica RECESSIVA do grupo → classicamente NÃO mostra antecipação (afeta tipicamente só uma geração; pais portadores assintomáticos). ⚠️ Não caia na pegadinha de aplicar antecipação aqui.
2. É a única cuja repetição (GAA) não começa com C.
3. É a única em que o trecho repetido está num íntron e o dano é por falta de uma proteína (frataxina) — não poliglutamina tóxica, não silenciamento de promotor, não RNA tóxico.

📊 Tabela mestra (doença ↔ repetição ↔ gene ↔ clínica)

🗺️ Concept Map

graph TD
  SLIP[Slipped-strand mispairing na replicacao] -->|causa| EXP[Repeticao expande]
  EXP -->|gera| ANTIC[ANTECIPACAO: mais cedo e grave a cada geracao]
  ANTIC -->|viés paterno| HD[Huntington CAG]
  ANTIC -->|viés materno congenito| DM[Distrofia Miotonica CTG]
  ANTIC -.NAO se aplica AR.-> FA[Friedreich GAA]

  HD -->|repeticao no| EXON[Exon: poliglutamina toxica]
  EXON -->|mata| CAUD[Neuronios GABA do caudado]
  CAUD -->|leva a| COREIA[Coreia + demencia]

  FX[X-Fragil CGG] -->|repeticao no| PROM[Promotor: hipermetilacao]
  PROM -->|silencia| FMR1[FMR1 desligado - falta FMRP]
  FMR1 -->|leva a| DI[Deficiencia intelectual + macro-orquidismo + face longa]

  DM -->|repeticao na| UTR[3'-UTR: RNA toxico]
  UTR -->|sequestra| SPL[Proteinas de splicing]
  SPL -->|leva a| MULTI[Miotonia + catarata + arritmia - multissistemico]

  FA -->|repeticao no| INTR[Intron: reduz transcricao]
  INTR -->|falta| FRAT[Frataxina - mitocondria/ferro]
  FRAT -->|leva a| ATAX[Ataxia + arreflexia + cardiomiopatia hipertrofica + diabetes]

Conectando ao que você já sabe: você já sabe que um gene tem regiões diferentes — promotor (liga/desliga), éxon (vira proteína), íntron (removido) e UTR (não traduzida). A genialidade deste tópico é que a mesma ideia (repetição que cresce) dá doenças totalmente diferentes dependendo de ONDE no gene a repetição cai. A localização decide o mecanismo. Ancore cada doença na sua “zona do gene”.

🩺 Vinheta Clínica (estilo USMLE)

Mulher de 28 anos é encaminhada ao geneticista após dar à luz um recém-nascido hipotônico, com dificuldade de sucção e insuficiência respiratória (“floppy baby”). Ela própria relata, nos últimos anos, dificuldade em soltar objetos das mãos (precisa “destravar” os dedos após apertar uma maçaneta) e foi recentemente diagnosticada com catarata precoce. Ao exame: fraqueza facial, calvície frontal incipiente. Na anamnese familiar, descobre-se um padrão marcante: o avô teve apenas catarata e leve fraqueza na velhice; a mãe desenvolveu fraqueza e arritmia na meia-idade; a paciente tem sintomas mais cedo e mais intensos; e o filho nasceu já gravemente afetado.

Pergunta: Qual mecanismo molecular MELHOR explica por que cada geração nesta família foi afetada mais cedo e mais gravemente que a anterior?

• A) Expansão de uma repetição CTG no gene DMPK, que aumenta a cada transmissão (antecipação)
• B) Expansão de uma repetição CAG no gene HTT, codificando poliglutamina tóxica
• C) Hipermetilação progressiva de uma repetição CGG silenciando o gene FMR1
• D) Deficiência de frataxina por expansão GAA intrônica no gene FXN
• E) Mutação pontual com perda de função herdada de forma autossômica recessiva

🔁 Active Recall

Responda SEM olhar acima. Reconstrua o mecanismo de memória.

1. Explique por que as doenças por repetição de trinucleotídeos mostram antecipação — o que acontece com a repetição na replicação/transmissão e qual a consequência clínica?
2. Reconstrua a tabela de memória: para cada uma das 4 doenças, dê repetição + gene + clínica-âncora. (CAG, CGG, CTG, GAA)
3. Explique por que Huntington causa dano por ganho de função tóxica enquanto X-Frágil causa dano por perda de função — e como a localização da repetição no gene explica essa diferença.
4. Explique por que Friedreich é a “exceção” do grupo em três aspectos (herança, antecipação, mecanismo).
5. Sem olhar — qual doença expande na transmissão paterna e qual na materna, e qual a consequência clínica de cada viés (juvenil de Huntington vs. congênita da miotônica)?
6. Reconstrua: por que a distrofia miotônica é multissistêmica (músculo + olho + coração + gônada), enquanto Huntington é focada no SNC?

🃏 Flashcards

Tente responder de memória ANTES de revelar o verso. Versão Anki em _anki/trinucleotide-repeats.txt.

• Q: O que é antecipação em doenças por repetição de trinucleotídeo? · A: Doença aparece mais cedo e mais grave a cada geração, porque a repetição expande na transmissão.
• Q: Por que a repetição expande? · A: Slipped-strand mispairing — a maquinaria de replicação escorrega em sequências repetitivas e adiciona repetições.
• Q: Repetição, gene e cromossomo de Huntington? · A: CAG, gene HTT, cromossomo 4 (autossômica dominante).
• Q: Mecanismo de dano em Huntington? · A: Poliglutamina tóxica (ganho de função) que agrega e mata neurônios GABA do caudado.
• Q: Clínica-âncora de Huntington? · A: Coreia + demência + atrofia do caudado (início 30–50 anos).
• Q: Em Huntington, a expansão tem viés de qual genitor? · A: Paterno (instabilidade na espermatogênese) → forma juvenil vem do pai.
• Q: Repetição e gene da Síndrome do X-Frágil? · A: CGG, gene FMR1, ligada ao X.
• Q: Mecanismo de dano no X-Frágil? · A: Repetição CGG no promotor → hipermetilação → silenciamento do FMR1 → falta FMRP (perda de função).
• Q: Clínica-âncora do X-Frágil? · A: 2ª causa genética de deficiência intelectual (1ª hereditária); face longa, orelhas grandes, macro-orquidismo.
• Q: Repetição, gene e cromossomo da distrofia miotônica tipo 1? · A: CTG, gene DMPK, cromossomo 19 (autossômica dominante).
• Q: Onde fica a repetição CTG no DMPK e qual o mecanismo? · A: Na 3’-UTR (não traduzida) → RNA tóxico que sequestra proteínas de splicing.
• Q: Clínica-âncora da distrofia miotônica? · A: Miotonia + fraqueza + catarata + calvície frontal + atrofia testicular + arritmia.
• Q: Em qual doença a expansão tem viés materno e o que isso causa? · A: Distrofia miotônica — viés materno gera a forma congênita grave (>1000 repetições, floppy baby).
• Q: Repetição, gene e cromossomo da ataxia de Friedreich? · A: GAA, gene FXN (frataxina), cromossomo 9 (autossômica recessiva).
• Q: Onde fica a repetição GAA e qual o mecanismo de Friedreich? · A: Num íntron do FXN → reduz transcrição → deficiência de frataxina (perda; disfunção mitocondrial/ferro).
• Q: Clínica-âncora de Friedreich? · A: Ataxia + arreflexia + cardiomiopatia hipertrófica + diabetes + pé cavo/escoliose.
• Q: Por que Friedreich classicamente NÃO mostra antecipação? · A: É autossômica recessiva — afeta tipicamente uma geração (pais portadores assintomáticos), não o padrão de piora geracional.
• Q: Qual é a única repetição do grupo que NÃO começa com C? · A: GAA (Friedreich) — as outras são CAG, CGG, CTG.
• Q: Como a localização da repetição no gene decide o mecanismo? · A: Éxon→proteína tóxica (HD); promotor→silenciamento (X-Frágil); 3’-UTR→RNA tóxico (miotônica); íntron→↓transcrição/falta de proteína (Friedreich).

📅 Interleaving & Revisão

• Intercale com:
  • Herança mendeliana (AD vs AR vs X-linked) — discrimine por que Friedreich (AR) se comporta diferente das demais (AD/X-linked) quanto à antecipação.
  • Outras causas de coreia (Sydenham, lúpus, Wilson) — diferenciar de Huntington.
  • Outras deficiências intelectuais genéticas (Síndrome de Down, Prader-Willi/Angelman) — X-Frágil é a 2ª causa, atrás de Down.
  • Cardiomiopatias (hipertrófica de Friedreich vs. outras causas genéticas de CMH como mutações sarcoméricas).
• Spaced repetition: revisar em 1 → 7 → 16 → 35 dias.
• Dificuldade calibrada: média-alta (E-Factor inicial ~1.8) — são 4 doenças com 4 mecanismos distintos + 2 vieses parentais + 1 exceção. Encurtar o primeiro intervalo e priorizar recall da tabela mestra e da exceção de Friedreich (pontos mais cobrados e mais errados).

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